Als Naturstoffe mit einem breiten Wirkspektrum gegen Krebs sind zyklische Depsipeptide hochinteressant. Ihre komplexe Struktur verhinderte bislang ihre weitergehende Untersuchung. Chinesische Wissenschaftler haben jetzt eine dieser Verbindungen erstmals synthetisiert. Die Substanz ist hochaktiv gegen Stammzellen des Bauchspeicheldrüsenkrebses und könnte somit eine der tödlichsten Krebsarten entschärfen helfen.
Dass Bauchspeicheldrüsenkrebs zu den gefährlichsten Krebsarten gehört, liegt an dessen Krebsstammzellen, die selbst hochaggressive Therapien unbeschadet überstehen. Daher sucht man dringend nach neuen, wirksameren Substanzen, die gezielt diese Stammzellen angreifen. Hierbei hat sich eine in Pilzen, Bakterien und marinen Organismen vorhandene Naturstoffklasse als hochinteressant für weitere Untersuchungen erwiesen: zyklische Depsipeptide. Es sind ringförmige kleine Peptide, die als Besonderheit mindestens eine Esterbindung zusätzlich zur normalen Peptid-Amidbindung enthalten.
Man weiß von einem reichen biologischen Wirkspektrum – eben auch gegen Krebs. Nur: Um Tests durchzuführen, wird Material benötigt. Wegen ihrer geringen Mengen kann man diese Naturstoffe nicht ausreichend aus den natürlichen Quellen isolieren. Und ihre chemische Synthese im Labor hat sich wegen ihrer komplizierten Struktur als überaus schwierig erwiesen. Darüber hinaus weiß man nicht einmal genau, welche Teile des Moleküls besonders wichtig sind – ebenso wenig kennt man ihren Wirkmechanismus.
Dem hat offenbar ein Forschungsteam um Liang Wang und Yue Chen vom Tianjin Key Laboratory of Molecular Drug Research von der Nankai-Universität in China zumindest teilweise ein Ende gesetzt. Nach einer intensiven Arbeit an der Totalsynthese (vollständige Synthese aus chemisch einfachen Komponenten) eines Depsipeptids mit dem technisch klingenden Namen BE-43547A2 bewerkstelligten die Wissenschaftler jetzt dessen Herstellung in 15 Schritten.
Die Schwierigkeit lag in der richtigen Verknüpfung von Untereinheiten, der Schaffung von drei Chiralitätszentren und der Positionierung von zwei Doppelbindungen im Molekül. Insgesamt stellten die Wissenschaftler mit dieser Synthese die für Laborverhältnisse sehr große Menge von über einem drittel Gramm her, mit dem man Tests zur Struktur-Aktivitätsbeziehung und erste Vergleiche zur Antikrebs-Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Wirkstoffen machen kann.
Es zeigte sich, dass die Krebszellen-vernichtende Aktivität viel stärker war als die von bekannten Wirkstoffen einschließlich zweier Komponenten, die schon klinisch gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs-Stammzellen (PCSCs) erprobt werden. BE-43547A2 senkte die Prozentzahl der PCSCs im Vergleich zur Kontrolle 21-fach und vernichtete die Fähigkeit der Zellen, Tumorzellen zu generieren, vollständig.
"Alle durchgeführten biologischen Tests deuten darauf hin, dass BE-43547A2 Bauchspeicheldrüsenkrebs-Stammzellen selektiv entfernen kann", berichteten die Wissenschaftler. Es gelang ihnen außerdem festzulegen, welche Stellen im Molekül pharmakologisch relevant sind, denn solche Moleküle, bei denen diese Stellen modifiziert waren, zeigten keine Aktivität. Diese wichtigen Ergebnisse lassen gleich die nächste Forschungsaufgabe aufscheinen: Den genauen Wirkmechanismus auf molekularer Ebene zu erforschen. Dafür ist die Synthese von BE-43547A2 der erste Schritt. Der Kampf gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs hat vielleicht eine neue Waffe gefunden.
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