Epigenetische Veränderungen am Genom haben Auswirkungen auf die Genaktivität von Zellen. Davon sind auch Immunzellen nicht ausgenommen, was häufig Ursache von allergiebedingten Erkrankungen und Asthma sein kann. Bildet die Epigenetik also die Schnittstelle zwischen Umwelteinflüssen und asthmatischen Erkrankungen?
Immunzellen produzieren je nach Zellart und Aktivierungsgrad eine große Bandbreite proinflammatorischer Zytokine. Eines der am stärksten wirksamen Zytokine ist das NfkB, dass sich in großer Menge auch bei Asthmatikern findet.
Die Epigenetik steuert die Aktivität der Immunzellen und damit die Entscheidung, ob diese "normal" reguliert sind oder überschießende Reaktivitäten zeigen, wie dies z. B. bei Allergikern auftritt. Aufgrund epigenetischer Veränderungen am Genom können Zellen ganz unterschiedlich auf Stimuli reagieren. In der Pathophysiologie lassen sich damit ebenso unterschiedliche Phänotypen von Erkrankungen erklären.
Definiert wird die Epigenetik als Änderung der Genexpression ohne Änderung der DNA-Sequenz. Als hauptverantwortliche Spieler der Epigenetik gelten gemeinhin die Methylierung, die Histonmodifikation sowie das Wirken nicht-kodierender mRNAs. Über alle drei Mechanismen steuern Zellen die Aktivität ihrer Gene. Während die einen epigenetischen Veränderungen hemmend wirken, können andere wiederum auch die Aktivität bestimmter Gene steigern. Auf diese Weise bestimmt die Epigenetik die Entwicklung eines Organismus, ebenso wie dessen Wachstum oder auch die Krankheitsentstehung.
Interessant dabei ist jedoch vor allem, dass epigenetische Veränderung an Genen von Umwelteinflüssen mitbestimmt werden können. Ein besonders effektiver Umwelteinfluss ist in diesem Zusammenhang die Ernährung.
Wie in einem Experiment mit Agouti-Mäusen gezeigt wurde, beeinflusst der Methylgruppen-Anteil in der Nahrung den Methylierungsgrad von Genen. So änderten die Mäuse beispielsweise die Fellfarbe je nach Methylgehalt der Nahrung. Darüber hinaus zeigte sich, dass je mehr Methylgruppen im Futter vorhanden waren, die Mäuse um so mehr Entzündungen entwickelten.1
In einem weiteren Versuch mit einem Asthma-Maus-Modell entwickelten diejenigen Tiere, die mehr Methylgruppen im Futter hatten, auch deutlich häufiger ein Asthma-ähnliches Erkrankungsbild. Die "Veranlagung" für das Asthma vererbte sich zudem über die epigenetischen Veränderungen von einer zur nächsten Generation.1
Was bei Mäusen funktioniert, scheint in gleicher Weise auch für den Menschen zu gelten: So wiesen ForscherInnen beispielsweise in einer Zwillingsstudie nach, dass 3-jährige Zwillinge in etwa vergleichbare epigenetische Veränderungen im Genom besitzen. Mit zunehmendem Lebensalter jedoch und der damit verbundenen unterschiedlichen Lebensführung und Ernährung zeigte sich bei 50-jährigen Zwillingen ein deutlich abweichendes Bild. Hier fanden sich durchaus umweltbedingt sehr große Unterschiede in der Zahl und Art der epigenetischen Veränderungen im Genom.2
Darüber hinaus ist aus Arbeiten bekannt, dass das Rauchen in der Schwangerschaft zu Einschränkungen in der Atmung auch beim Kind führen kann. Damit verbunden ist schließlich ein höheres Risiko für Asthma. Interessant dabei ist ferner, dass selbst, wenn nur die Großmutter geraucht hat, das neugeborene Enkelkind dennoch ein deutlich erhöhtes Risiko für Folgeerkrankungen hat, da sich diese auf der Ebene der Epigenetik weitervererben.3
Die Epigenetik scheint darüber hinaus den Zusammenhang zwischen Asthma bei Kindern und deren Leben in Stadtzentren in den USA zu erklären. Bei Asthmatikern fanden sich zudem höhere Methylierungsraten und auch andere aktive Gencluster als bei Gesunden.
Gleichzeitig bieten sich über die Epigenetik aber auch Möglichkeiten, PatientInnen zu therapieren. Die DNA ist normalerweise um Histon-Oktamere herum gewunden.4 Beim Asthmatiker sind diese Bereiche auffällig häufig acetyliert und damit aktiv. Diese Acetylierung in bestimmten Genbereichen kann allerdings pharmakologisch genutzt werden. So führt der gezielte Einsatz von de-acetylierenden Medikamente zu einer spürbaren Abnahme der Entzündungen und schließlich auch der Asthmasymptome.
Originalreferenzen:
1. Hollinsworth JW et al., J Clin Invest 2008 Oct;118(10): 3462-3469; doi: 10.1172/JCI34378 (partially retracted: J Clin Invest 2016;126(5):2012. doi:10.1172/JCI87742)
2. Fraga MF et al., PNAS 2005; 102(30): 10604-10609
3. Yu-Fen L et al., Chest 2005;127: 1232-1241
4. Wolffe AP & Hayes JJ. Nucleic Acids Res 1999 Feb 1;27(3): 711-720
Quelle:
HT 5 Epigenetics – the new frontier in asthma: Adcock I “The epigenetic clock”, EAACI Congress 2019, Lisbon