Im New England Journal of Medicine wurden kürzlich die Ergebnisse der Phase 3-Studie TOWER zur Wirksamkeit von Blinatumomab im Vergleich zur Standard of Care (SOC)-Salvage-Chemotherapie bei erwachsenen Hochrisiko-Patienten mit Philadelphia-Chromosom negativer (Ph-), rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL) veröffentlicht.1
Die ALL gilt als eine der aggressivsten B-Zell-Malignome. Die Ergebnisse der Analyse zeigten, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) 7,7 Monate unter Blinatumomab (95% KI: 5,6-9,6) versus 4,0 Monate unter der SOC (95% KI: 2,9-5,3) betrug (HR für Tod=0,71; p=0,012). Die TOWER-Studie ist die konfirmatorische Studie zu der Phase 2-Studie, auf der die beschleunigte Zulassung von Blinatumomab durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA im Jahr 2014 beruht. Die Zulassung in der EU erfolgte auf dieser Basis in 2015.
Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-verstärkendes Antikörperkonstrukt (BiTE®), das an CD19 und CD3 bindet. Es ist das erste bispezifische Antikörperkonstrukt aus Amgens BiTE®-Familie, das das Immunsystem dabei unterstützt, Krebszellen anzugreifen. Es stellt ein völlig neues Gebiet der onkologischen Forschung dar. BiTE®-Antikörperkonstrukte werden zurzeit auf ihr Potenzial für die Behandlung bei einer Vielzahl an Krebsarten untersucht.
"Seit jeher haben Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL eine schlechte Prognose, mit einem Gesamtüberleben von lediglich vier Monaten unter der SOC-Chemotherapie", sagte Prof. Dr. Max S. Topp, Abteilung Hämatologie, Universitätsklinikum Würzburg. "Die Ergebnisse dieser Head-to-head-Studie zeigen, dass Blinatumomab das mediane Gesamtüberleben von 4 auf 7,7 Monate beinahe verdoppelte. Dies bietet diesen Hochrisiko-Patienten eine dringend benötigte Alternative zur Chemotherapie, die sowohl innovativ als auch wirksam ist."
Der Überlebensvorteil unter Blinatumomab war unabhängig von einer allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT); das mediane OS betrug bei Zensierung zum Zeitpunkt der alloSCT 6,9 Monate unter Blinatumomab versus 3,9 Monate unter SOC. Die Verbesserung beim OS war unabhängig vom Alter, der vorangegangenen Salvage-Therapie oder einer vorangegangenen alloSCT.
Das Ausmaß dieses Vorteils zeigte sich am deutlichsten bei Patienten in früherer Salvage-Therapie. Neutropenien und Infektionen mit einem Schweregrad ≥3 traten unter Blinatumomab seltener als unter der SOC auf, während neurologische Ereignisse in beiden Armen gleich häufig waren.
"Erwachsene mit Ph-rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer ALL benötigen dringend neue Behandlungsoptionen", so Dr. Hagop M. Kantarjian, Professor und Chair am Department of Leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas/USA. "Die Ergebnisse der TOWER-Studie bekräftigen das Potenzial dieses immunologisch wirksamen Monotherapeutikums in Form eines bispezifischen, T-Zell-verstärkenden Antikörperkonstrukts.
Es half einem größeren Anteil von Patienten als unter SOC-Chemotherapie, ein MRD-Ansprechen (kein Nachweis einer minimalen Resterkrankung) zu erreichen, wobei die Tiefe und Qualität der erreichten Remissionen hervorzuheben sind."
Die Auswertung der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigte, dass auch die Remissionsraten unter Blinatumomab höher als unter der SOC waren. In der Blinatumomab-Gruppe erreichten 34% der Patienten eine komplette Remission versus 16% in der SOC-Gruppe. Patienten, denen Blinatumomab gegeben wurde, erreichten zudem höhere Raten des kombinierten Endpunktes von kompletter Remission oder kompletter Remission mit partieller oder unvollständiger hämatologischer Blutbild-Wiederherstellung (44% vs. 25%).
Unter den Patienten mit einer kompletten Remission oder einer kompletten Remission mit partieller oder unvollständiger hämatologischer Blutbild-Wiederherstellung erreichten 76% in der Blinatumomab-Gruppe versus 48% in der SOC-Gruppe einen Negativstatus der MRD, ein Maß für die Abwesenheit von Tumorzellen auf molekularer Ebene.
Ebenfalls in dieser Patientengruppe betrug die mediane Remissionsdauer 7,3 Monate in der Blinatumomab-Gruppe versus 4,6 Monate in der SOC-Gruppe. Bei dem wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt, dem ereignisfreien Überleben, lagen die 6-Monats-Raten in der Blinatumomab- bzw. Chemotherapie-Gruppe bei 30,7% bzw. 12,5%. Die HR betrug 0,55 (95% KI: 0,43-0,71) zugunsten von Blinatumomab.
"Als erste Studie mit einer Immuntherapie, die einen Vorteil beim Gesamtüberleben bei erwachsenen Patienten mit Ph- rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer ALL zeigt, stellt die TOWER-Studie einen bedeutenden Fortschritt im Verständnis dieser aggressiven, sehr seltenen Erkrankung dar", sagte Dr. med. Stefan Kropff, Medizinischer Direktor bei Amgen Deutschland. "Die im New England Journal of Medicine publizierten Daten zeigen, dass Blinatumomab das Gesamtüberleben verlängert und die Remissions- und MRD-Ansprechraten bei diesen Hochrisiko-Patienten, die zuvor bedingt wirksame Optionen hatten, verbessert."
Das Sicherheitsprofil bei Patienten, die Blinatumomab erhielten, war vergleichbar mit jenem in Phase 2-Studien bei erwachsenen Patienten mit (Ph-) rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer ALL. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit einer Inzidenzrate von ≥ 10% und einer unter Blinatumomab um mindestens 5% höheren Inzidenzrate als unter der SOC-Salvage-Chemotherapie umfassten Husten, Pyrexie und Zytokinfreisetzungs-Syndrom.
Die ALL ist eine seltene und schnell voranschreitende Krebserkrankung in Blut und Knochenmark.2,3 Erwachsene Patienten mit der Diagnose einer Ph- B-Vorläufer ALL sind häufig jung, mit einem medianen Alter bei Diagnose von 34 bis 39 Jahren.4,5
Gegenwärtig existiert neben einer Chemotherapie keine weithin anerkannte Standardbehandlung für erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.6Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer ALL haben in der Regel eine sehr schlechte Prognose, mit einem medianen OS von drei bis fünf Monaten.7
Die TOWER-Studie war eine randomisierte, offene Phase 3-Studie, die die Wirksamkeit von Blinatumomab im Vergleich zu einer SOC-Chemotherapie bei 405 erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom negativer (Ph-), rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer ALL untersuchte.
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit Blinatumomab (n=271) oder eines von vier Protokoll-definierten SOC-Chemotherapie-Regimen (n=134). Der primäre Endpunkt war das OS.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie umfassten die komplette Remission innerhalb von zwölf Wochen, den kombinierten Endpunkt von kompletter Remission oder kompletter Remission mit partieller oder unvollständiger hämatologischer Blutbild-Wiederherstellung sowie das ereignisfreie Überleben. Andere sekundäre Endpunkte schlossen die Remissionsdauer, die MRD-Remissionsrate (<10-4), die Rate von alloSCT und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse ein. Die TOWER-Studie ist die konfirmatorische Studie zu Blinatumomab
Literatur:
1. Kantarjian H et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia.
N Engl J Med 2017;376(9):836-847. doi: 10.1056/NEJMoa1609783.
2. Cancer Research UK. Acute lymphoblastic leukaemia risks and causes. Verfügbar unter: http://www.cancerresearchuk.
3. Mayo Clinic. Acute lymphocytic leukemia. Verfügbar unter: http://www.mayoclinic.org/
4. Kenderian SS, Al-Kali A, Gangat N, et al. Monosomal karyotype in Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer J. 2013;3e122.
5. Faderl S, Kantarjian HM, Thomas DA, et al. Outcome of Philadelphia chromosome-positive adult lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2000;36(3-4):263-73.
6. Davis T, Farag SS. Treating relapsed or refractory Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: liposome-encapsulated vincristine. Int J Nanomedicine. 2013:8:3479-88.
7. Advani AS. New immune strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukemia: Antibodies and chimeric antigen receptors. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;131-7.
8. Topp MS et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:57-66
9. Topp MS et al. Phase II Trial of the Anti-CD19 Bispecific T Cell–Engager Blinatumomab Shows Hematologic and Molecular Remissions in Patient With Relapsed or Refractory B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2014;32:4134-4140.