- Lisa Roth. Genomic Landscape in Hodgkin Lymphoma. JOINT SESSION: Molecular Characterization of Lymphomas in Children, Adolescents, and Young Adults. ASH 2024. Saturday, December 7, 2024, 4:00 PM-5:35 PM
- Tomohiro Aoki. Sequencing Technologies in Hodgkin Lymphoma. JOINT SESSION: Molecular Characterization of Lymphomas in Children, Adolescents, and Young Adults. ASH 2024. Saturday, December 7, 2024, 4:00 PM-5:35 PM
- Birgit Burkhardt. Age-Related Molecular Changes in Burkitt Lymphoma. JOINT SESSION: Molecular Characterization of Lymphomas in Children, Adolescents, and Young Adults. ASH 2024. Saturday, December 7, 2024, 4:00 PM-5:35 PM
- Björn Chapuy. Functional Genomics of Non-Hodgkin Lymphoma in Children, Adolescents, and Young Adults. JOINT SESSION: Molecular Characterization of Lymphomas in Children, Adolescents, and Young Adults. ASH 2024. Saturday, December 7, 2024, 4:00 PM-5:35 PM
Molekulare Charakterisierung von Lymphomen bei pädiatrischen Patienten
Neue genomische Erkenntnisse und Fortschritte in der Tumormikroumgebungsforschung bieten potenzielle Durchbrüche in der Lymphombehandlung.
Fortschritte in der Hodgkin-Lymphom-Forschung
Lymphomas across the age spectrum (Smith et al. BJC. 2015)
Dr. Lisa Roth wies auf bedeutende Fortschritte beim Verständnis der genomischen Landschaft des klassischen Hodgkin Lymphoms (cHL) hin. In der Vergangenheit war die Erstellung genetischer Profile von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (HRS) durch ihre Seltenheit in Tumoren begrenzt. Innovationen wie die Fluoreszenz-aktivierte Zellsortierung und die Analyse zirkulierender Tumor-DNA haben Tumore mit hoher Mutationslast, komplexen Strukturvarianten und unterschiedlichen genomischen Subtypen aufgedeckt.
Zu den wichtigsten Erkenntnissen gehören:
- altersbedingte genomische Unterschiede: Pädiatrische und junge erwachsene cHL-Fälle (<40 Jahre) weisen eine höhere Mutationslast und beschleunigte Mutationsraten im Vergleich zu älteren Erwachsenen auf.
- Mechanismen der Immunevasion: Veränderungen wie Mutationen im Beta-2-Mikroglobulin, der Verlust der MHC-Klasse-I-Expression und die Amplifikation der PD-L1/PD-L2-Signalwege sind häufig.
- Frühe molekulare Ereignisse: Die Ganzgenomsequenzierung zeigte, dass viele treibende Mutationen vor dem Auftreten großer chromosomaler Gewinne stattfinden, was auf frühe genetische Störungen in Keimzentrums-B-Zellen hindeutet.
Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für neuartige prognostische Biomarker und therapeutische Ansätze, die unter anderem auf Immun-Escape-Signalwege abzielen.
Erforschung der Tumor-Mikroumgebung
Der Vortrag von Dr. Tomohiro Aoki konzentrierte sich auf die Tumormikroumgebung (TME) von cHL, die durch eine Fülle von Immunzellen (bis zu 99 % des Tumorinhalts) gekennzeichnet ist. Fortschritte in der Einzelzell- und räumlichen Transkriptomik haben altersbedingte Unterschiede in der TME-Zusammensetzung geklärt:
- Pädiatrisches vs. erwachsenes TME: pädiatrisches cHL zeigt höhere M1-Makrophagen- und CD8-T-Zell-Populationen, während Erwachsene mehr immunsuppressive Makrophagen aufweisen.
- Heterogenität der Immunzellen: Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung ergab verschiedene T-Zell-Untergruppen, darunter regulatorische T-Zellen (Tregs) mit unterschiedlichen immunsuppressiven Phänotypen.
- Biomarker für die PD-1-Blockade: räumliche Analysen ergaben Interaktionen zwischen Immunzellen, die das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorhersagen können.
Die Integration von räumlichen Technologien und Einzelzellanalysen ermöglicht ein tieferesVerständnis dafür, wie TME das Fortschreiten der Krankheit und die Therapieergebnisse beeinflusst.
Hodgkin lymphoma biology by single-cell analysis (Aoki T, Steidl C. Blood. 2023)
Burkitt-Lymphom: altersbedingte molekulare Veränderungen
Dr. Birgit Burkhardt untersuchte die molekularen Merkmale des Burkitt-Lymphoms (BL) in verschiedenen Altersgruppen.
Zu den wichtigsten Unterschieden zwischen pädiatrischen und erwachsenen Fällen gehören:
- Veränderungen der Signalwege: pädiatrische BL weisen im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere Häufigkeit von Mutationen in den Signalwegen ID3, TCF3 und CCND3 auf.
- Prognostische Marker: Unterschiede bei TP53-Mutationen und der Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) deuten auf altersspezifische Auswirkungen auf die Pathogenese und die Ergebnisse hin.
- Altersunabhängige Merkmale: gemeinsame Veränderungen, wie MYC-Translokationen, untermauern die Krankheitsmechanismen in allen Altersgruppen.Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer Anpassung der therapeutischen Strategien an altersspezifische molekulare Profile.
Einblicke in das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom
Dr. Björn Chapuy befasste sich mit dem primären mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), einer bösartigen Erkrankung, von der vorwiegend junge weibliche Patienten betroffen sind. Dieses Lymphom weist molekulare Merkmale wie 9p24.1-Amplifikationen auf, die die PD-L1/PD-L2-Expression vorantreiben, die auch bei cHL auftreten.
Zu den bemerkenswerten Erkenntnissen gehören:
- Mechanismen der Immunumgehung: Veränderungen in den MHC-Klasse-I- und -II-Signalwegen tragen in Verbindung mit einer hohen Mutationslast des Tumors zur Immunumgehung bei.
- therapeutische Implikationen: PD-1-Inhibitoren zeigen eine signifikante Wirksamkeit bei rezidivierten/refraktären PMBCL-Fällen, was die translationale Bedeutung genomischer Studien unterstreicht. Zukünftige Forschung zielt darauf ab, biomarkergesteuerte Therapien zu verfeinern und Kombinationsstrategien zu erforschen, um das Ansprechen auf die Behandlung zu verbessern.
Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen
Diese Sitzung betonte das transformative Potenzial von Technologien der nächsten Generation, um die Komplexität von Lymphomen in jüngeren Bevölkerungsgruppen zu entschlüsseln. Zu den wichtigsten Erkenntnissen gehören:
- die molekulare Profilerstellung liefert Informationen zur Klassifizierung, Prognose und therapeutischen Ausrichtung verschiedener Lymphom-Subtypen.
- altersbedingte biologische Unterschiede erfordern maßgeschneiderte Diagnose- und Behandlungsansätze.
- neu entstehende Biomarker und immunbasierte Therapien bieten vielversprechende Möglichkeiten zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse.
- die fortgesetzte Zusammenarbeit zwischen pädiatrischen und erwachsenen Onkologie-Teams in Verbindung mit technologischen Fortschritten wird unser Verständnis und die Behandlung dieser schwierigen Krankheiten weiter voranbringen.