Die klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) wurde mit einem verminderten Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) und neuropathologische Veränderungen der AD in Verbindung gebracht. In den Gehirnen von CHIP-Träger:innen wurden mutierte hämatopoetische Stammzellen nachgewiesen. Diese mutierten Zellen ergänzten den Mikroglia-Pool bei alternden Menschen und könnten das Alzheimer-Risiko durch eine verbesserte Amyloid- und Tau-Clearance verringern1.
"CHIP wurde mit hämatologischen Malignomen, Atherosklerose und erhöhter Sterblichkeit in Verbindung gebracht", erklärte Dr. Hind Bouzid (Stanford University, CA, USA). In der aktuellen Studie wurde der Zusammenhang zwischen CHIP und neurodegenerativen Erkrankungen anhand einer Längsschnitt-Kohortenstudie, einer Fall-Kontroll-Studie, einer Mendelschen Randomisierung und einer Bewertung der Gehirnpathologie untersucht.
Die longitudinale Kohortenstudie umfasste 3.180 Patient:innen, darunter 258 Patient:innen mit bestätigter Alzheimer-Krankheit, und untersuchte den Zusammenhang zwischen Alzheimer und CHIP. Die Analyse zeigte, dass CHIP-Träger:innen im Vergleich zu Nicht-Träger:innen ein geringeres Alzheimer-Risiko hatten (Unterverteilung HR 0,62; P=0,021). Dieser unerwartete Zusammenhang wurde anschließend in einer Fall-Kontroll-Studie untersucht, an der 1.104 Patient:innen mit bestätigter Alzheimer-Krankheit und 1.446 Kontrollpersonen teilnahmen. CHIP-Träger:innen waren mit einem geringeren Alzheimer-Risiko verbunden (OR 0,66; P<0,001), was die Ergebnisse der Längsschnitt-Kohortenstudie bestätigte.
Anschließend wurde eine Mendelsche Randomisierung durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen der genetischen Kausalität von CHIP und dem Alzheimer-Risiko zu untersuchen. Drei unabhängige Loci für das CHIP-Risiko aus einer früheren CHIP-Genassoziationsstudie (GAS) wurden als Variablen für die CHIP-Exposition verwendet2. Diese Analyse ergab, dass ein erhöhtes genetisches Risiko für die Entwicklung von CHIP mit einem reduzierten Alzheimer-Risiko verbunden war (OR 0,92; P=0,006).
Bemerkenswert ist, dass der Zusammenhang zwischen CHIP und einem verringerten Alzheimer-Risiko bei Personen mit APOE ε3- oder ε4-Allelen, nicht aber bei Personen mit APOE ε2-Allelen beobachtet wurde. Anschließend führte Dr. Bouzid eine hirnpathologische Studie durch, um festzustellen, ob CHIP die pathologischen Merkmale von Alzheimer beeinflusst. Es zeigte sich, dass CHIP-Träger:innen geringere Amyloid- und Tau-Pathologien aufwiesen, die anhand der CERAD-Scores (OR 0,50; P=0,003) bzw. der Braak-Scores (OR 0,56; P=0,015) bewertet wurden. Dr. Bouzid fand auch heraus, dass mutierte hämatopoetische Stammzellen das Gehirn von CHIP-Träger:innen infiltrieren und mikroglialem Gewebe ähneln. Darüber hinaus ersetzten diese mutierten Zellen die körpereigenen Mikroglia im alternden Gehirn, was auf eine unterstützende Funktion von CHIP für das versagende Mikroglia-System älterer Menschen hindeutet.
Quellen:
1. Bouzid H. Clonal hematopoiesis is associated with reduced risk of Alzheimer’s disease. PSS, ASH 2021 Scientific Sessions, 11–14 December.
2. Bick AG, et al. Nature. 2020;586:763-768