Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben die Tumortherapie revolutioniert. Zwei Forscher, die mit ihrer Arbeit den Grundstein dafür legten, wurden nun mit dem Nobelpreis ausgezeichnet.
Der Nobelpreis für Medizin oder Physiologie 2018 wurde am 1. Oktober an James P. Allison und Tasuku Honjo vergeben – für ihre "Entdeckung einer Krebstherapie durch Blockade negativer Immunregulation". Ihre wegbereitenden Arbeiten zu CTLA‑4 und PD‑1 schufen die Grundlage für die klinische Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die für bestimmte Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen zuvor nicht dagewesene Therapieoptionen eröffnen.1,2
Einige unter unseren Lesern werden in der klinischen Praxis bereits mit Checkpoint-Inhibitoren arbeiten – aber wussten Sie, wie lange die Anfänge dieses Therapieansatzes zurückreichen?
Über 100 Jahre suchten Wissenschaftler nach einer Möglichkeit, das eigene Immunsystem des Patienten zur Bekämpfung von Tumorzellen zu rekrutieren. Doch bis zu den bahnbrechenden Entdeckungen der beiden Nobelpreisträger gab es nur mäßige Fortschritte in Richtung einer klinisch nutzbaren Entwicklung. Ihre Pionierarbeit deckte auf, dass die Proteine CTLA‑4 und PD‑1 als "Bremsen" des Immunsystems fungieren und dass eine Blockade dieser Kontrollpunkte T-Zellen dazu bringt, Krebszellen effektiver zu beseitigen.
Ausgangs des 19. und verstärkt ab Beginn des 20. Jahrhunderts kam die Idee auf, das Immunsystem zur Beseitigung von Tumoren einzuspannen. In frühen Versuchen wurden Patienten mit Bakterien infiziert, um die Immunabwehr zu aktivieren. Dies war seinerzeit nur mäßig erfolgreich, aber eine Variante dieser Strategie ist heute für die intravesikale Chemotherapie beim Blasenkarzinom im Einsatz (ein abgeschwächtes, lebendes Bakterium, Bacillus Calmette-Guérin, BCG).3 BCG war damit 1990 die erste zugelassene Immuntherapie und soll das Rezidivrisiko reduzieren, indem es eine Immunreaktion stimuliert, die neben den Bakterien auch benachbarte Tumorzellen attackiert. 70 % der Patienten gehen nach BCG‑Behandlung in Remission.
Doch die Suche nach generalisierbaren neuen Strategien gegen Krebs gestaltete sich schwierig und zahlreiche Wissenschaftler forschten intensiv an fundamentalen Mechanismen, die Immunreaktionen regulieren und zeigten, wie das Immunsystem Tumorzellen erkennen kann.
Die vielleicht wichtigste Eigenschaft unseres Immunsystems besteht in der Fähigkeit, zwischen "selbst" und "fremd" zu unterscheiden, sodass pathogene Keime und andere Gefahren eliminiert und gesunde Gewebe nicht angegriffen werden.
T‑Zellen besitzen Rezeptoren, die an als "fremd" erkannte Strukturen binden. Diese Interaktionen setzen den Rest der Immunabwehr in Gang. Damit daraus eine voll entfaltete Immunantwort werden kann, benötigt es zusätzliche Proteine, die als T‑Zell-Beschleuniger wirken. Andere Proteine bremsen dagegen die T‑Zellen und hemmen damit die Immunaktivierung. Ein kompliziertes Gleichgewicht dieser beiden Gegenpole ist essenziell für eine ausreichende Immunabwehr, ohne dass es jedoch zu exzessiver Aktivierung und damit zur autoimmunen Zerstörung von gesunden Zellen kommt.
James P. Allison, geboren 1948, erforschte in den 90er Jahren in den USA das Protein CTLA‑4 (Cytotoxic T‑lymphocyte-associated Protein 4). Wie einige seiner Zeitgenossen hatte er herausgefunden, dass es eine T‑Zell-Bremse darstellt, doch im Unterschied zu ihnen war er nicht auf ein Target zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen aus. Er hatte bereits einen Antikörper entwickelt, der CTLA‑4 blockierte, und wollte untersuchen, ob er durch Lösen dieser Bremse eine starke T‑Zell-Aktivität gegen den Tumor entfesseln könnte.
Die Ergebnisse erster Experimente 1994 waren spektakulär: Mäuse mit Krebs wurden geheilt. Trotz geringen Interesses seitens der Pharmaindustrie arbeitete er weiter daran, diesen Ansatz in eine Therapie für Patienten zu verwandeln. Vielversprechende Ergebnisse von mehreren Forschungsgruppen folgten und 2010 zeigte eine klinische Studie beim fortgeschrittenem Melanom noch nie dagewesene Resultate: bei einigen Patienten verschwanden die Tumoren.
Unabhängig davon entdeckte Tasuku Honjo, geboren 1942, ein paar Jahre zuvor in Japan ein weiteres auf der Oberfläche von T‑Zellen exprimiertes Protein: PD‑1 (Programmed Cell Death Protein 1).
In Tierexperimenten zeigten seine und andere Forschungsgruppen, dass dieses ebenfalls ein negativer Immunregulator und ein vielversprechendes Ziel von Krebstherapien ist. Auch hier folgten klinische Entwicklungen und 2012 lieferte eine zentrale Studie bahnbrechende Ergebnisse bei verschiedenen Tumorentitäten. Es kam zu Langzeit-Remissionen bei einigen Patienten mit metastasierten Krebsstadien, die zuvor als nicht therapierbar angesehen wurden.
Allison und Honjo haben damit den Anstoß zu wichtigen klinischen Entwicklungen gegeben. Positive Ergebnisse wurden für unterschiedliche Krebsarten beobachtet, darunter Lungenkrebs, Nierenzellkarzinome, Lymphome und Melanome.
Die Blockade von PD‑1 hat sich als die effektivere Therapiestrategie von beiden herausgestellt, aber auch Kombinationen von beiden scheinen denkbar. Wie bei anderen Therapien bleiben Nebenwirkungen nicht aus. Oft entstehen diese durch eine überschießende Immunaktivierung und sind handhabbar, können aber zuweilen auch schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein.
Eine große Anzahl von Checkpoint-Inhibitor-Studien bei vielen Tumorarten laufen derzeit und weitere Checkpoint-Proteine werden als therapeutische Ziele getestet.
Referenzen:
1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org Available at: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/. (Accessed: 20th October 2018)
2. Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. Available at: https://www.nature.com/collections/gqznlfngkz. (Accessed: 20th October 2018)
3. Bladder Cancer. Cancer Research Institute Available at: https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/cancer-types/bladder-cancer. (Accessed: 20th October 2018)